Actualización guía EPOS 2020 (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal polyps).

La rinosinusitis (RS) es una condición muy común en el mundo. Conlleva un peso significativo en la sociedad en términos de consumo de salud y disminución de la productividad. La RS crónica (RSC) es un problema de salud significativo que afecta al 5-12% de la población.

Definición clínica RSC en adultos.

Corresponde a una inflamación nasal y de los senos paranasales de más de 12 semanas caracterizada por 2 o más síntomas. De los cuales uno debe ser bloqueo nasal/obstrucción/congestión y/o descarga nasal (anterior o posterior). Y otro debe corresponder a sensación de presión/dolor facial y/o reducción/pérdida del olfato.

A esto se le debe agregar:

Signos endoscópicos.

1. Pólipos nasales.

2. Descarga mucopurulenta en meato medio.

3. Edema / obstrucción mucosa.

Alteraciones en una tomografía computarizada (TC).

1. Cambios en mucosa en relación a COM o dentro de los senos.

Definición de RSC de difícil tratamiento

Se define en paciente que tienen síntomas persistentes a pesar de tratamiento apropiado (medicación y cirugía recomendada). Los pacientes que no logran control a pesar de una cirugía adecuada, corticosteroides intranasales y hasta 2 cursos cortos de corticoides orales (o antibiótico) en el último año, son considerados como una RSC de difícil tratamiento.

Clasificación RSC

La RSC ha sido clasificada tradicionalmente entre: 1) RSC con pólipos nasales (RSCcPN) Bilateral, endoscópicamente pólipos en meato medio; 2) RSC sin pólipos nasales (RSCsPN), sin pólipos visibles en el meato medio.

Esta definición acepta que hay un espectro de la enfermedad que incluye cambios polipoides en los senos y meato medio. Excluye esos casos donde hay pólipos en la cavidad nasal para evitar superposición de diagnósticos.

Además ha sido progresivamente claro que la RSC es una enfermedad compleja, con múltiples variantes que tiene diferentes fisiopatologías.

Fenotipo: un organismo distinguible de otro por características clínicas (Ej. Sintomas intolerancia a AINEs, Endoscopia, TC).

Endotipo: Características dentro de un mismo individuo (ej. Elevación de IgE, IL-5, eosinofilia, periostina, o elementos basados en anatomía patológica).

Los fenotipos (enfermedad observable) no proveen suficiente información sobre los procesos celulares y moleculares de la fisiopatología. Lo que es sumamente importante debido a la asociación con comorbilidades como el asma, también como su respuesta específica a diferentes tipos de tratamientos, como los corticoides, cirugía o agentes biológicos.

Mejor identificación de endotipos puede permitir individualización de la terapia para tratar los procesos fisiopatológicos de cada paciente, con potencialmente tratamiento más efectivos y mejores resultados.

Otros consensos de terminología

Para hablar de máxima terapia médica previa a la cirugía, se prefiere el término “terapia médica apropiada”

Uso de antibióticos: corta duración es < 4 semanas. Mayor a 4 semanas debería ser considerado como larga duración. Ya que el objetivo del uso prolongado de antibióticos aboga a su inmunomodulación

En relación a la cirugía, debería cumplir los siguientes criterios: 1) Crear una cavidad nasal que incorpore los ostiums naturales; 2) Permita adecuada ventilación de los senos; 3) Facilita el barrido mucociliar; 4) Facilite la instilación de terapias tópicas.

Cirugía endoscópica nasosinusal (CENS) completa (Full ESS): Abertura completa de los senos, incluye etmoidectomia anteroposterior, antrostomia maxilar (relativamente grande), esfenoidotomia y abertura frontal (ej. Draf IIa).

CENS extendida: En el mismo contexto que la completa, además debe incluir extensión más allá de los confines de los senos (ej. Base de cráneo, órbita, fosa pterigopalatina o infratemporal)

CENS radical: También incluye eliminación significativa de mucosa inflamada/disfuncional (reset mucoso).

Control de la enfermedad

El objetivo principal de el tratamiento de una enfermedad crónica es lograr y mantener el control clínico. Se puede definir como el estado en que el paciente no tiene sintomas, o los sintomas no tienen impacto en su calidad de vida.

Se ha validado y se recomienda el uso de la escala de EVA para todos los síntomas. No afectado (EVA ≤ 5) o presente/ afectado (>5).

Carga social de la RSC

Impacto en la calidad de vida (QoL):

La RSC se asocia con una importante afectación de la calidad de vida validada en el uso de cuestionarios, actualmente el más específico es el SNOT-22 (Sino-nasal outcome test 22). Gliklich y Metson fueron los primeros en demostrar que la RSC tiene más impacto social que la angina pectoris o la insuficiencia cardiaca. Y se comparaba con otras como el asma.

Como hemos dicho, los síntomas cardinales son la obstrucción nasal o congestión con descarga nasal (anterior o posterior), asociado a alteración del olfato y/o presión facial. La obstrucción nasal y la alteración del olfato se asocian a la RSCcPN, mientras que en la RSCsPN, nuevamente el predominante es la obstrucción nasal, mostrando igual proporción de predominancia de alteración del olfato y la presión facial.

La severidad de los síntomas dependen de la población del estudio. El promedio del SNOT-22 en pacientes esperando cirugía es 42.0, mientras que en la población general es de 9.3.

Costo de la RSC

La sanidad está actualmente gastando significativamente más en la RS que en otras enfermedades como la úlcera péptica o el asma agudo. En USA el costo medio es de 2609 USD por paciente por año. En europa se ha reportado que es en 2500-3000 euros por paciente por año. A pesar que el costo de la cirugía es caro, pero suele reducir el costo directo de al menos los 2 siguientes años postoperatorios.

Los costos indirectos de la RSC son mucho mayores que los indirectos. El 85% de los paciente con RS están en edad activa (18-65), el absentismo laboral y la disminución de la productividad hace que la RSC sea una de las top10 condiciones médicas más costosas en USA. El costo estimado de costos indirectos es estimado a más de 20 billones USD en USA al año.

Epidemiología y factores predisponentes

Prevalencia según criterios síntomas-dependiente es del 5.5% al 28% en la población general. Esta prevalencia, combinada con endoscopia o TC baja al 3-6%. Es más frecuente en fumadores que no fumadores, 25% de pacientes con RSC tiene asociación con asma (en comparación con el 5% de la población general). Existe también una asociación con hipersensibilidad a AINEs, hipogammaglobulinemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). La prevalencia de alergia varía según fenotipo.

Genética

El conocimiento actual promete la identificación de nuevos mecanismos para desarrollar marcadores que logre predecir respuesta óptima de diferentes fenotipos a las terapias disponibles.

Por el momento la genética no logra predecir resultados. Es posible que en un futuro cercano se logre entender los cambios moleculares y así lograr una medicina más precisa.

La emergente relevancia clínica de la fisiopatología de RSC

Históricamente la investigación en la etiología y la patología de la RSC ha sido irrelevante para los clínicos.

Se dividía vagamente en la presencia o ausencia de pólipos nasales, a términos generales se usaron corticoides en RSCcPN y antibióticos en RSCsPN.

• Razonamiento consistía en que RSCsPN era una infección cronificada de una RSAB mal tratada.

• Y que RSCcPN tenía cierta relación con alergia local o sistémica.

• La cirugía era la única opción para fallos terapéuticos.

• Ha estado claro al menos por los últimos 20 años, que esta evaluación es simplista en el mejor de los casos.

Actualmente en RSC

Etiología multifactorial. Resultado de interacción disfuncional entre varios factores ambientales y el sistema inmune del paciente.

Investigación últimos 20 años (orden cronológico).

Hongos → planteado como principal factor en RSC recalcitrante.

Biofilms → principalmente de Staphylococcus aureus.

Disbiosis microbial (disbacteriosis) → flora general anormal o inflamación se produce en zonas anatómicas vulnerables.

Terapias dirigidas a estas dianas… han resultado ineficaces.

Se propone cambio de paradigma: Cambiar la atención a corregir la disfunción inmune individual de cada paciente con RSC. Comenzamos con el concepto de que la nariz y los senos están alejados de ser cavidades estériles y tienen una compleja colonización que comienza en el nacimiento, colonización rica tanto de virus, como bacterias y hongos.

Los Individuos sanos tienen una mucosa que actúa como barrera que promueve la tolerancia y la simbiosis, previniendo o limitando la inflamación. En los Individuos con RSC, la barrera es penetrada, resultando en inflamación crónica, remodelación de tejido y síntomas clínicos.

La genética de momento parece ser muy compleja, aquí aparecen dianas teóricas, pero que actualmente no han demostrado tener un impacto clínico real. Sin embargo la investigación sigue por este camino.

El fallo en los tratamiento etiología-dependientes, en retrospectiva, no es sorprendente. Ya que es una patología típicamente de aparición en adultos, más comúnmente en la 5ta década de vida. Este tiempo extendido de aparición sugiere una compleja interacción ambiente-huésped. Intentar disecar el proceso puede ser muy largo y complicado.

Entonces, en vez de centrar el análisis en los complejos y normalmente desconocidos factores que causan la RSC en pacientes individuales. Es interés está ahora centrado en la inflamación que se desarrolla en el tejido sinusal. El objetivo es la identificación de la ruta molecular o endotipos que se han activado. Este esfuerzo ha logrado avances en el entendimiento de la respuesta fisiológica inmune contra patógenos a través de las mucosas. Cuando la mucosa es transgredida una respuesta inmune es generada, caracterizada por una respuesta a nivel celular y de citocinas, que tienen como blanco 3 tipos de patógenos: 1) La respuesta inmune tipo 1 tiene como blanco viruses; 2) tipo 2 responde a parásitos; 3) tipo 3 responde a bacterias extracelulares y hongos. Todo esto genera una eliminación de los patógenos y la restauración de la integridad de la mucosa.

En casos de RSC, la penetración de la barrera genera una inflación crónica que no acaba de resolverse, pero aun así usa las rutas tipo 1, 2 o 3, por separado o en combinación. La inflamación tipo 2 se caracteriza por citocinas IL-4, IL-5 e IL-13, así como la activación y reclutamiento de eosinófilos y mastocitos. Investigaciones en RSC revelan que los pacientes con endotipo tipo 2 (puro o mixto) suelen ser mucho más resistentes a las terapias actuales. Mostrando más tasa de recurrencia en comparación con endotipos tipo 1 o 3.

Más allá, mientras que la RSC tipo 2 varía entre pacientes, es probable que existan subtipos dependiendo de cómo se activa la ruta inmune (activación de mastocitos, activación de eosinófilos y actividad de plasmocitos). Más importantemente agentes biológicos están disponibles para atacar aspectos específicos de la inflación tipo 2. En un futuro muy cercano puede ser posible que se pueda ofrecer medicina de precisión para la RSC en pacientes en quienes el tratamiento será basado en biomarcadores moleculares para el endotipo o sub-endotipo específico activado en cada paciente.

La remodelación del tejido nasosinusal en la RSC consiste prominentemente en la formación de pólipos, hiperplasia de células caliciformes y alteraciones de la barrera epitelial, que por sí sola ya puede provocar la mayoría de la sintomatología. En caso de la remodelación epitelial, el resultado es un aumento de la permeabilidad, facilitando la persistencia o recurrencia de la RSC. Estos cambios se ven más frecuentemente en la RSC tipo 2, lo que probablemente explique su alto índice de fallo en el tratamiento.

Especialmente el uso de agentes biológicos que suprimen el endotipo tipo 2, también disminuyen el tamaño de los pólipos. La recuperación de la hiperplasia de las células caliciformes no ha sido documentado. Pero estudios in-vitro sugieren que el remodelamiento epitelial está mediado mayormente con citocinas tipo 2. Agentes biológicos que suprimen la inflamación tipo 2, podría, en efecto suprimir la inflamación, revertir la remodelación y limitar la recurrencia, logrando así alterando el curso clínico de los fenotipos más severos de la RSC.

Más investigación en la inflamación tipo 2 puede ser un área de mucho interés para lograr comprender y manejar el uso de esta poderosas drogas, que tienen el poder de revolucionar el tratamiento de la RSC.

Pruebas diagnósticas complementarias

TC se mantiene siendo la prueba de gold standard en la evaluación estándar de la rinología. Se debe solicitar cuando la condición se cronifica o se sospechan complicaciones. RX convencional no tiene indicación.

El sistema de más utilizado sigue siendo el Lund-Mackay score (LMS), que da un máximo de 24 puntos (12 por lado). Un LMS ≤ 2 tiene un excelente VPN. Y un LMS ≥ 5 tiene un excelente VPP.

El TC precoz puede ser más costo-efectivo que múltiples tratamiento antibióticos y suele ser preferido por los pacientes.

Endoscopia nasal tiene muy alta correlación con TC para diagnostico de RSC.

Una historia clínica con un Prick test o IgE específicas para antígenos ambientales, probablemente se mantenga como gold standard para el diagnóstico de alergias de vía aérea superior.

Para alteraciones en la QoL se recomienda el uso del cuestionario SNOT-22.

Igual de importante que confirmar el diagnóstico, la histopatología está siendo cada dia mas importante para asistir en la endotipificación de la enfermedad inflamatoria y así por dirigir terapias potenciales (Ej. agentes biológicos). La RSC eosinofílica (RSCe) requiere la cuantificación de eosinófilos de 10 o >/HPF.

La intensidad de la enfermedad está relacionada con el pronóstico y severidad de la enfermedad. Últimamente la opción de tratar con agentes biológicos ha puesto mucho énfasis en los marcadores de la enfermedad tipo 2. En cuanto a la microbiología, nuevas técnicas cultivo-independientes como las secuenciación puede dar información de utilidad. Esto puede incluir la secuenciación de ADN (metagenomics), ARN transcrito (metatranscriptomics), identificacion de proteinas (metaproteomics) o metabolitos (metabolomics). No solo mostrando la diversidad estructural, pero también el potencial genético y actividad in situ de la microbiota asociada a la mucosa.

Manejo de la RSC

Una diferencia importante con la EPOS2012 es que se decidió cambiar la diferenciación entre RSCcPN de RSCsPN per se.

El entendimiento y la importancia en relación al manejo de la enfermedad de los endotipos, ha hecho que el manejo se decida en relación a los endotipificación y fenotipificación.

La clasificación está basada en si la enfermedad es localizada (normalmente unilateral) o difusa (siempre bilateral). Ambos grupos pueden ser divididos en 2 subgrupos, enfermedad tipo 2 o no-tipo 2. Lo más importante es encontrar biomarcadores confiables que puedan predecir la reacción a la medicación. Desafortunadamente estudios recientes grandes con anticuerpos monoclonales dirigidos a endotipos tipo 2 no han encontrado marcadores confiables que logren predecir respuesta a tratamiento.

Por el momento la combinación de fenotipo (ej. RSCcPN, intolerancia a AINEs), respuesta a tratamiento con corticoides sistémicos y posiblemente marcadores como los eosinófilos, periostina e IgE tanto en plasma como en tejido, son la mejor estimación de endotipo y reacción a tratamiento hasta la fecha. Este es un campo evolucionando rápidamente, y se cree que actualizaciones frecuentes son necesarias.

Manejo de la RSC: una ruta integrada

Para el manejo de la RSC, se hizo una completa revisión sistemática de la literatura. Muchas formas de de RSC localizada sean o no tipo 2, no responden a tratamiento médico, y necesitan cirugía.

Muchos estudios no hacen diferenciación clara entre RSCcPN y RSCsPN, y muy pocos definen la RSC en endotipos o fenotipos. La investigación en RSC ha demostrado que los pacientes con endotipos tipo 2 tienden a ser más resistentes a las terapias actuales, mostrando mayor recurrencia que tipo 1 o tipo 3.

Para enfermedades difusas bilaterales, la irrigación con suero fisiológico y los corticosteroides tópicos siguen siendo la terapia convencional. Además las terapias integradas recomiendan de verificar otras patologías tratables para evitar factores exacerbadores y aconsejan en contra del uso de antibióticos.

Si el tratamiento con corticosteroides nasales e irrigación nasal no son suficientes, serían necesarias un diagnóstico más exhaustivo y solicitar un TC y endotipificar al paciente. Dependiendo del endotipo el tratamiento puede ser llevado hacia un perfil tipo 2 o no-tipo 2.

Las guías internacionales difieren en relación al tema de si se deberían incluir o no en la terapia médica adecuada los antibióticos y corticoides con pautas de largo plazo (> 4 semanas), lo que refleja un conflicto de evidencia actual interesante, y presenta una preocupación relevante en relación a sus efectos secundarios.

Hay debate en relación al momento adecuado para la cirugía en la RSC. En un estudio reciente para adultos con RSC no complicada, fue acordado que la CENS era correctamente ofrecida cuando el paciente presentaba un LMS ≥1 y había habido un mínimo de intento de tratamiento de al menos 8 semanas de duración con corticosteroides tópicos, más un pulso de corta duración de corticosteroides sistémicos en pacientes con RSCcPN. O cualquiera de las 2 siguientes en pacientes con RSCsPN: 1) curso de corta duración de un antibiótico sistémico de amplio espectro o dirigido por cultivo; 2) o el uso de un curso de larga duración de antibiótico en bajas dosis como antiinflamatorio. Posterior a este tratamiento un SNOT-22 ≥20.

Estos criterios fueron considerados como un umbral mínimo para plantear cirugía, pero su aplicación debería reducir práctica de cirugía innecesaria.

Es importante de enfatizar siempre que la RSC es una enfermedad crónica y que la CENS es un paso en el manejo de la enfermedad y que el objetivo principal es crear mejores condiciones para el tratamiento local. Posterior a la cirugía es mandatorio el tratamiento médico continuado.

Si la combinación del tratamiento quirúrgico y médico aún falla, terapia adicional puede ser considerada como por ejemplo: 1) Uso de aspirina como tratamiento posteriormente a desensibilización de aspirina; 2) Uso prolongado de corticosteroides orales; 3) Antibióticos a largo plazo; 4) Agentes biológicos.

Nuevas opciones de tratamiento con agentes biológicos (anticuerpos monoclonales).

La aceptación del Dupilumab (anti IL-4Rα) para el tratamiento de la RSCcPN por la US Food and Drug administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) en 2019 ha cambiado de manera significativa las opciones de tratamiento en las RSC tipo 2, y se espera la aceptación de otros anticuerpos monoclonales (AM) en un futuro. Hasta el 2019, los AM solo podían ser prescribidos en paciente con asma severo concomitante. El grupo de trabajo de la EPOS2020 hicieron algunas modificaciones a los criterios. Concluyeron que los AM están indicados en pacientes con pólipos bilaterales que habían tenido CENS previa (o con contraindicación a cirugía) y tres de las siguientes características: 1) evidencia de enfermedad tipo 2 (eosinofilia en tejido ≥10/HPF o eosinofilia ≥250 o IgE total ≥100); 2) Necesidad de al menos 2 cursos de corticosteroides orales al año o necesidad de corticosteroides orales sistémicos a bajas dosis prolongados (>3 meses); 3) Calidad de vida significativamente alterada (SNOT-22 ≥40) o anosmia en un test de olfato y/o diagnóstico de asma severo con la necesidad regular de corticosteroides inhalados.

Como siempre espero que sea de utilidad.

Saludos

Dr. Ricardo Bartel

Otorrinolaringólogo

www.linktr.ee/ricardobartel

Cita: Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020.Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1‐464. Published 2020 Feb 20. doi:10.4193/Rhin20.600

Full-text: https://www.rhinologyjournal.com/Documents/Supplements/supplement_29.pdf